論文摘要：藥物的開發(fā)是一個耗時間耗經(jīng)費的過程。據(jù)報道，在美國，一種新藥從開始研制到上市，需8～10 年的時間，研究費用高達2～5 億美元。藥物的研制歷程之所以這樣長，其中一個很重要的原因是先導化合物的發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化速度緩慢。組合化學能夠大大加快化合物庫的合成及篩選速度，從而大大加快了新藥的研制速度，經(jīng)過十幾年的發(fā)展，組合化學方法已成為新藥研制的必由之路，它的出現(xiàn)被譽為近年來藥物合成領域的最顯著的進步之一。
引言
藥理學作為生理科學的分支學科，是一門應用基礎學科，交叉性和綜合性非常強。是連接藥學與醫(yī)學、基礎醫(yī)學與臨床醫(yī)學、化學與生命科學的橋梁學科，藥理學科的發(fā)展是隨著醫(yī)學科學的進步、藥學科學的發(fā)展及人類防病治病和健康的維護等同時發(fā)展的。
藥理學的研究由早期的整體藥理學，器官藥理學，向著細胞藥理學，分子藥理學，基因組藥理學的方向發(fā)展，隨著其他學科的發(fā)展，現(xiàn)代藥理學已經(jīng)完成了由以藥物為中心的傳統(tǒng)研究模式，越來越多地向以疾病靶點為中心的現(xiàn)代模式轉變。本文從現(xiàn)代藥理學的研究發(fā)展特點到引入干預分子在新藥研究領域中的作用，從以下幾方面進行闡述。
1 傳統(tǒng)研究模式：以藥物為中心
在早期，藥理學對象均為文獻記載或者民間經(jīng)驗等被認為有效的天然物質(zhì)，研究的主要程序是，通過化學、分析等手段，對其進行分離提純、鑒定，結合生理、生化效應的觀察每一組分的作用，最后提純有效單體化合物，制備成為藥品，這一類研究最大的特點是，在研究開始階段，科學家們已經(jīng)掌握了研究對象足夠多的信息，已經(jīng)對研究對象可能的作用或者活性有了初步的了解，它有足夠的文獻記載或者它有足夠的臨床應用基礎，例如：阿司匹林，公元前400 年，希伯格拉底推薦使用一種黃色的葉子可以鎮(zhèn)痛，在18世紀科學家們發(fā)現(xiàn)柳樹的葉子可以鎮(zhèn)痛和退熱，并且從中提取得到有效成分水楊酸，但是水楊酸對胃腸道和口腔有非常嚴生的刺激作用。后來經(jīng)過德國科學家 Felix Hoffmann 的努力，合成了刺激作用較小的乙酰水楊酸，也就是今天的阿司匹林。
2 現(xiàn)代研究模式：以疾病為中心
隨著生命科學的不斷發(fā)展，人們對各種疾病的發(fā)生，發(fā)展等過程有了進一步的認識。很多在某些疾病發(fā)生和發(fā)展過程中起重要作用的關鍵調(diào)控分子被揭示出來，通過干預或者調(diào)解這些關鍵分子，治療和預防疾病的治療手段也應運而生。這種以疾病為中心的藥物研究模式已經(jīng)成為現(xiàn)代藥理學研究的趨勢。其主要特點有以下三方面：
2.1 尋找靶點
人類整個基因組的基因數(shù)量在3～8 萬之間，但90%以上的基因功能尚不明確。在這些基因序列中，出現(xiàn)了大約5000 個藥物作用靶點，科學家們預言，將來會發(fā)現(xiàn)超過幾千種與疾病有關的有效靶點，通過識別這些靶基因，有可能會發(fā)掘出幾萬個療效更高，作用更專一的新藥，因此，對于現(xiàn)代的藥物開發(fā)科學家來說，首要的任務是將這些未知功能的基因功能明確化，并進一步尋找到有治療前景的藥物靶點基因。到目前為止，已經(jīng)有數(shù)千個靶點類蛋白被克隆純化。其中，細胞膜受體類是主要的一類藥物靶點，其中主要為GPCRS。大多數(shù)激素、神經(jīng)多肽，神經(jīng)遞質(zhì)的受體都是GPCRS，這類受體構成傳導細胞生長信號的最主要通路之一，約60%的藥物作用于GPCRS。目前有約200 種已知的GPCRS，占了所有藥品的四分之一，全球每年銷售達到900 億美元。
2.2 組和化學的運用
組合化學是一門將化學合成、組合理論，計算機輔助設計及機械手結合一體，并在短時間內(nèi)將不同構建模塊用巧妙構思，根據(jù)組合原理，系統(tǒng)反復連接，從而產(chǎn)生大批的分子多樣性群體，形成化合物庫，然后，運用組合原理，以巧妙的手段對庫成分進行篩選優(yōu)化，得到可能的有目標性能的化合物結構的科學。
藥物的開發(fā)是一個耗時間耗經(jīng)費的過程。據(jù)報道，在美國，一種新藥從開始研制到上市，需8～10 年的時間，研究費用高達2～5 億美元。藥物的研制歷程之所以這樣長，其中一個很重要的原因是先導化合物的發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化速度緩慢。組合化學能夠大大加快化合物庫的合成及篩選速度，從而大大加快了新藥的研制速度，經(jīng)過十幾年的發(fā)展，組合化學方法已成為新藥研制的必由之路，它的出現(xiàn)被譽為近年來藥物合成領域的最顯著的進步之一。所以，組合化學在有機領域最引人注目的成就是對傳統(tǒng)藥物合成化學的沖擊。
2.3 高通量篩選成為主要手段
近年來，由于自動化技術特別是機器人的應用，在新藥研究中出現(xiàn)了高通量篩選技術。該技術將化學，基因組研究，生物信息，以及自動化儀器等先進技術，有機組合成一個高程序，高自動化的新模式，從而創(chuàng)造了發(fā)現(xiàn)新藥的新程序，由于該技術具有快速，高效等特點，因而成為發(fā)現(xiàn)、研制新藥的主要手段。
高通量篩選技術是將多種技術方法有機結合而形成的一種新技術體系，它以微板形式作為實驗工具載體，以自動化操作系統(tǒng)執(zhí)行實驗過程，以靈敏快速的檢測儀器采集實驗數(shù)據(jù)，以計算機對數(shù)以千計的樣品數(shù)據(jù)進行分析處理，從而得出科學準確的實驗結果和特色效用，英國學者AlanD研究提示，一個實驗室采用傳統(tǒng)的方法，借助 20 余種藥物作用靶位，1 年內(nèi)僅能篩選75000 個樣品。1997 年高通量篩選技術發(fā)展初期，采用100 余種靶位，每年可篩選100 萬個樣品，1999 年高通量篩選技術進一步完善后，每天的篩選量就高達10 萬種化合物。高通量篩選方法作為新藥發(fā)現(xiàn)的手段具有選擇范圍廣、篩選成本較低、結果可靠等特點，是新藥研究的重要手段。
高通量篩選的實驗方法分子水平和細胞水平的實驗方法是實現(xiàn)藥物高通量篩選的技術基礎，由于藥物高通量篩選要求同時處理大量樣品，實驗體系必須微量化，而這些微量化的實驗方法應根據(jù)新的科研成果來建立。藥物高通量篩選模型的實驗方法，根據(jù)其生物學特點，可分為以下幾類：受體結合分析法、酶活性測定法、細胞分子測定法、細胞活性測定法、代謝物質(zhì)測定法、基因產(chǎn)物測定法等等，這些實驗方法，均已廣泛用于藥物高通量篩選中。
由此可見，藥理學的發(fā)展是隨著生產(chǎn)力的發(fā)展和科技的進步而發(fā)展的，隨著人們對生命活動太疾病的認識逐步深入及新技術在制藥方面的應用，藥理學的研究也會趨于細致、合理。
參考文獻
[1] 呂圭源.藥理學[M].中國中醫(yī)藥出版社.
[2] 吳鐳.藥學科學前沿與發(fā)展方向[M].中國醫(yī)藥科技出版社
[3] 杜冠華.新藥發(fā)現(xiàn)與高通量藥物篩選[J].醫(yī)藥導報.
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