兒童腺病毒肺炎診治的研究進展

　　摘要：重癥腺病毒肺炎在兒童中有較高的病死率及后遺癥發(fā)生率，其臨床表現(xiàn)多無特異性，但對于流行季節(jié)內(nèi)6個月至2歲的兒童，表現(xiàn)為持續(xù)性高熱不退，肺部表現(xiàn)重者，應(yīng)早期完善腺病毒病原學檢測等相關(guān)檢查，早期診斷腺病毒肺炎，避免重癥者的發(fā)生。該文對腺病毒的特性及其形成肺炎的臨床特征、影像學改變、治療進展、預防等進行了綜述。

　　本文源自現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生,2020(20):3283-3286.《現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生》是經(jīng)國家科技部、國家新聞出版總署批準、重慶市衛(wèi)生健康委員會主管、重慶市衛(wèi)生信息中心主辦的國內(nèi)外公開發(fā)行與交流的醫(yī)藥衛(wèi)生綜合類期刊。1985年創(chuàng)刊，雜志創(chuàng)辦以來，得到上級主管部門，各級醫(yī)療衛(wèi)生單位和廣大作者、讀者的關(guān)懷、支持和厚愛，現(xiàn)在我們的作者群體已覆蓋全國近30個省、市、自治區(qū)，刊物質(zhì)量逐年提高，2003年已被評為《CAJ—CD》執(zhí)行期刊。本刊知識涉及面廣，臨床實用性強，適用于廣大醫(yī)藥衛(wèi)生工作者及醫(yī)藥院校師生。

　　人腺病毒(HADV)是兒童急性呼吸道感染的常見病原之一，有3%～5%的兒童肺炎是由腺病毒引起的。兒童作為腺病毒的易感人群，常見的感染年齡為6個月至2歲[1]，其中重癥腺病毒肺炎約占1/3[2]。腺病毒肺炎以呼吸系統(tǒng)受累為主要表現(xiàn)，重癥腺病毒肺炎易發(fā)生多系統(tǒng)并發(fā)癥，而且急性期肺炎越嚴重，其后遺癥的發(fā)生率越高，死亡率可高達15.6%，幸存者有14%～60%可留下不同程度的后遺癥，將會造成患病兒童的家庭、整個社會的嚴重精神、經(jīng)濟負擔。目前以對癥支持治療為主，抗病毒療法臨床療效仍待確定，需要更多的臨床研究證明。

　　1、腺病毒的特性

　　HADV是一種無包膜的雙鏈DNA分子，直徑70～100nm，分為A～G共7個組，至今已鑒定并分離100多個分型，不同型別的腺病毒有不同組織嗜性和感染相關(guān)的臨床表現(xiàn)，常見腺病毒感染后出現(xiàn)的疾病包括呼吸道、胃腸道、眼部和泌尿道等，易在密閉社區(qū)暴發(fā)流行。而與呼吸道感染相關(guān)的腺病毒主要有B亞屬(HADV-3、7、11、14、16、21、50、55型)，C亞屬(HADV-1、2、5、6、57型)和E亞屬(HADV-4型)。

　　腺病毒感染疾病譜廣泛，不同地區(qū)的致病種類不盡相同，B、C組是美國常見的腺病毒感染類別，而在中國，主要為呼吸道感染相關(guān)的HADVB3型和HADVB7型，近年來，也有研究報道發(fā)現(xiàn)呼吸道感染中HADVB55型的存在[3,4]。腺病毒感染全年均有發(fā)生，不同地區(qū)的高峰也不相同，中國北方以冬春季節(jié)感染率相對較高，南方則以春夏季為感染高峰。

　　2、腺病毒肺炎的臨床特征

　　在臨床表現(xiàn)上，腺病毒肺炎與其他病毒性肺炎癥狀類似，均可表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、咽痛、咽充血、扁桃體腫大等表現(xiàn)。持續(xù)性高熱是典型腺病毒肺炎的表現(xiàn)，體溫多高于38.5℃，且熱程較長。重癥者，可有超過2～4周的高熱期，多為稽留熱，也可表現(xiàn)為不規(guī)則熱性，熱峰多有超過40℃。患病者多于病后3～5d出現(xiàn)呼吸困難，可表現(xiàn)為面唇發(fā)紺、鼻扇、三凹征，肺部細濕啰音伴或不伴哮鳴音，并伴全身中毒癥狀，出現(xiàn)煩躁、易激惹或精神萎靡、食欲減退、面色蒼白或發(fā)灰，部分也可出現(xiàn)其他系統(tǒng)癥狀，如驚厥、嘔吐、腹瀉、心率加快、血壓降低等表現(xiàn)。

　　輕癥腺病毒感染的患兒臨床表現(xiàn)輕，治療時間短，花費少，普遍預后較好，但對于重癥腺病毒感染的患兒來說，相對病程延長，花費多，預后較差，并可出現(xiàn)相關(guān)并發(fā)癥，最常見的有呼吸衰竭、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、氣胸、縱隔氣腫或皮下氣腫、肺不張、支氣管擴張、胸腔積液、胸膜炎、閉塞性細支氣管炎(BO)等。除呼吸系統(tǒng)外，還可出現(xiàn)其他系統(tǒng)的并發(fā)癥，如中毒性心肌炎、中毒性肝炎、中毒性腦病、中毒性腸麻痹、消化道出血、凝血功能障礙、急性腎損傷(AKI)等，少數(shù)患者還會并發(fā)繼發(fā)性嗜血細胞性淋巴組織增多癥(HLH)[5]。部分重癥腺病毒肺炎患兒可遺留不同程度的后遺癥，如小氣道病變、肺纖維化、壞死性肺炎等，使患者生活質(zhì)量下降。

　　3、腺病毒肺炎的影像學表現(xiàn)

　　在腺病毒肺炎的影像學檢查中，黨潤等[6]研究中納入31例重癥腺病毒肺炎的兒童，對他們的影像學資料進行回顧性分析，結(jié)果表明，疾病初期胸片表現(xiàn)以雙肺內(nèi)帶實質(zhì)性浸潤最為多見，隨著病情的進展，逐漸發(fā)展為肺段及大葉實質(zhì)性浸潤，其中右上肺葉最多見，占35.5%，左下肺葉占25.8%，左肺上葉占3.2%，胸腔積液占29.0%。在早期16例胸部CT的患兒中，11例表現(xiàn)為肺實變，部分可見支氣管充氣征及胸腔積液，起病1～6個月中11例患兒出現(xiàn)馬賽克征，6個月后發(fā)現(xiàn)1例出現(xiàn)支氣管擴張，其中3例后期基本恢復正常。李少寧等[7]研究報道中65例腺病毒肺炎兒童的胸部CT表現(xiàn)均有肺實變，其中雙肺受累占80%，受累肺葉為78.46%，可見斑片影、絮狀影、支氣管充氣征、淋巴結(jié)腫大、胸膜增厚、胸腔積液、心影增大，發(fā)生氣胸5例，縱隔氣腫4例，其中48例提示有充氣不均勻，19例有馬賽克征，支氣管壁增厚31例，在治療后27.69%小氣道改變有吸收。莊曉嵐等[8]研究中也有報道腺病毒肺炎患兒胸部CT有支氣管擴張、肺不張表現(xiàn)。

　　4、腺病毒肺炎的診斷

　　腺病毒肺炎的診斷需結(jié)合流行病學史、臨床表現(xiàn)、實驗室檢查和影像學表現(xiàn)，確診腺病毒感染必須借助病原的檢測和分離。病毒培養(yǎng)是確診腺病毒感染的“金標準”，但某些標本需要21d的培養(yǎng)周期(如血液)[9]，故而目前最常用的方法是免疫熒光等技術(shù)檢測腺病毒抗原及IgM抗體、聚合酶鏈式反應(yīng)(PCR)[10]，常見的檢測標本有鼻咽部拭子、痰液、支氣管肺泡灌洗液。臨床應(yīng)用實時PCR定量病毒載量是評估對治療反應(yīng)的有效標志[11,12]。除了在病原學上確診腺病毒的感染外，還應(yīng)早期識別或預測重癥的病例，肺部基礎(chǔ)疾病(如先天性氣道發(fā)育異常等)、有重大手術(shù)病史、營養(yǎng)不良等是影響腺病毒肺炎發(fā)展為重癥的危險因素[13,14]。

　　5、腺病毒肺炎的治療

　　5.1一般治療

　　在輕癥腺病毒肺炎中多呈自限性，經(jīng)過氧療、退熱、補液、平喘、解痙、保護重要臟器等對癥支持治療后一般臨床預后良好。

　　5.2抗病毒治療

　　目前尚無針對腺病毒肺炎感染的特效抗病毒藥物，雖有一些關(guān)于抗腺病毒的藥物研究報道，并取得了一定的臨床成果，但抗病毒治療在兒童腺病毒肺炎中的效果褒貶不一。利巴韋林是一種核苷類抗病毒藥物，阿昔洛韋和更昔洛韋均是嘌呤核苷衍生物，對DNA的合成有抑制作用，均有治療小兒腺病毒肺炎的報道[15,16]，但其治療效果存在爭議，暫未納入腺病毒肺炎的治療規(guī)范中[17]。西多福韋是一種胞嘧啶的無環(huán)核苷磷酸酯衍生物，其活性二磷酸鹽形式可抑制腺病毒活性。目前大多數(shù)研究報道西多福韋抗病毒治療應(yīng)用在造血干細胞移植(HSCT)或器官移植后免疫力低下者腺病毒感染中，也有少數(shù)報道應(yīng)用在腺病毒肺炎的治療中，如KIM等[18]報道了5例非免疫力低下的女性重癥腺病毒肺炎患者，其病原均為HADVB55型，在早期予以西多福韋治療后，所有患者臨床治愈，且沒有并發(fā)癥。KO等[19]的一項回顧性研究中，納入腺病毒肺炎的青年男性89例，分為早期治療組(癥狀出現(xiàn)7d內(nèi)予以西多福韋治療)及延遲治療組(癥狀出現(xiàn)7d后予以西多福韋治療)，結(jié)果顯示，早期治療組發(fā)展為呼吸衰竭的患者(8/62,12.9%)比延遲治療組明顯減少(18/27,66.7%)。但在兒童患者中使用西多福韋治療可引起嚴重腎損害。VORA等[20]回顧性研究了29名應(yīng)用西多福韋腺病毒感染抗病毒治療的兒童，結(jié)果顯示，31%(9/29)的患兒出現(xiàn)急性腎功能不全，其腎毒性的發(fā)生與其所使用西多福韋的劑量及時間呈正相關(guān)。布林西多韋(BCV)是西多福韋的類脂質(zhì)連接衍生物，其是口服的脂質(zhì)無環(huán)核苷磷酸酯，可在細胞內(nèi)轉(zhuǎn)換為西多福韋，且其無腎毒性，細胞內(nèi)活性藥物濃度高，有著更加優(yōu)越的抗病毒活性及安全性。MEENA等[21]的研究中，5例HSCT后腺病毒感染的患兒接受BCV的治療，均無腎毒性等不良反應(yīng)發(fā)生;VORA等[20]也發(fā)現(xiàn)，5例年長患兒在使用西多福韋后改為BCV抗腺病毒治療，其中1例患兒在換藥前發(fā)生AKI，并在BCV治療期間繼續(xù)惡化，另外4例患兒在治療期間無腎毒性，且腺病毒感染也有好轉(zhuǎn)。

　　5.3免疫治療

　　腺病毒感染機體后，激活其免疫應(yīng)答，產(chǎn)生了一些細胞因子或炎癥介質(zhì)，這些產(chǎn)物在引起多臟器功能損害的機制中起著重要作用。丙種球蛋白(IVIG)可通過抑制細胞因子的產(chǎn)生、中和炎癥介質(zhì)，提高機體的抵抗力等發(fā)揮作用。在浦開彬等[22]的研究中，IVIG組的重癥腺病毒患兒平均持續(xù)發(fā)熱時間及住院時間，以及部分患兒機械通氣時間均比對照組縮短，并發(fā)癥發(fā)生的比例較對照組同樣也有所減少，且未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。糖皮質(zhì)激素可減輕患兒臨床癥狀，但其會增加排毒時間，延長病毒血癥期，有引起混合感染的風險。

　　5.4嚴重并發(fā)癥的治療

　　并發(fā)呼吸衰竭常規(guī)治療療效不佳時，可給予機械通氣，必要時可應(yīng)用體外膜肺氧合(ECMO)技術(shù)[23,24,25]。發(fā)生AKI者，可給予持續(xù)血液凈化治療[23,26]。部分重癥腺病毒肺炎可并發(fā)BO，目前尚未有明確針對BO的特效治療，多為對癥支持治療，藥物治療以糖皮質(zhì)激素為主。有少數(shù)患兒在腺病毒感染后出現(xiàn)繼發(fā)性HLH，應(yīng)以綜合治療為主，可加用激素，必要時予血漿置換。

　　6、疫苗

　　兒童作為腺病毒感染的易感人群，預防是最主要的避免腺病毒感染的手段，早在2011年美國即通過應(yīng)用腺病毒-4和腺病毒-7減毒活疫苗，有效降低了軍事人員腺病毒感染率[27]，但腺病毒是廣泛穩(wěn)定地存在于自然界，該疫苗為口服，其排泄物存在增加環(huán)境污染的問題，故未對社會公開。我國近年來也對腺病毒疫苗做了相關(guān)研究[28,29]，多為動物試驗，暫未應(yīng)用于臨床，因此腺病毒疫苗在人體的應(yīng)用仍需要進一步的研究。

　　7、小結(jié)

　　腺病毒肺炎是兒童常見疾病之一，重癥腺病毒肺炎在臨床表現(xiàn)、治療時間、費用、并發(fā)癥、預后等方面均較重，有著較高的病死率。所以，對疑似病例應(yīng)積極篩查，早期識別或預測重癥病例的發(fā)生，實現(xiàn)早識別、早診斷、早治療，防治并發(fā)癥，降低病死率。另外，在發(fā)病高發(fā)季節(jié)，加強宣教，進行呼吸道防護，減少腺病毒感染的發(fā)生。

　　參考文獻：

　　[6]黨潤,艾斌,楊鎰宇,等.兒童重癥腺病毒肺炎不同階段的臨床影像學特征[J].分子影像學雜志,2018,41(4):426-430.

　　[7]李少寧,鄭方芳,符佳,等.65例兒童腺病毒肺炎臨床特征及其CT影像學表現(xiàn)[J].中國CT和MRI雜志,2018,16(12):47-49.

　　[8]莊曉嵐,裘剛,韓碧云.80例嬰幼兒腺病毒肺炎臨床特點分析[J].中國病案,2018,19(10):101-103.

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